NMDA受容体とTRPM4の結合が新規神経保護薬探索を導く
背景として、NMDA受容体（NMDARs）による興奮性毒性は高い細胞内カルシウム蓄積と密接に関係するものである。
本研究の目的は、NMDARsとTRPM4の物理的結合を標的とする界面阻害剤を用い、NMDARのカルシウム信号を維持しつつ毒性を抑える方策を探索することである。
主要結果として、NMDARsとTRPM4の界面を崩す小分子は、構造ベースの計算薬物スクリーニングによって同定され、NMDAR由来のCa信号を維持しつつ毒性とミトコンドリア機能障害を低減し、CREBの抑制を解除して遺伝子発現を高め、脳梗塞モデルや網膜変性モデルにおける神経喪失を減少させるものである。
含意として、NMDARs/TRPM4界面を標的とした界面阻害剤は、現在治療法が乏しい神経変性疾患の緩和につながる可能性がある。
English
Excitotoxicity induced by NMDA receptors (NMDARs) is thought to be intimately linked to high intracellular calcium load. Unexpectedly, NMDAR-mediated toxicity can be eliminated without affecting NMDAR-induced calcium signals. Instead, excitotoxicity requires physical coupling of NMDARs to TRPM4. This interaction is mediated by intracellular domains located in the near-membrane portions of the receptors. Structure-based computational drug screening using the interaction interface of TRPM4 in complex with NMDARs identified small molecules that spare NMDAR-induced calcium signaling but disrupt the NMDAR/TRPM4 complex. These interaction interface inhibitors strongly reduce NMDA-triggered toxicity and mitochondrial dysfunction, abolish cyclic adenosine monophosphate-responsive element-binding protein (CREB) shutoff, boost gene induction, and reduce neuronal loss in mouse models of stroke and retinal degeneration. Recombinant or small-molecule NMDAR/TRPM4 interface inhibitors may mitigate currently untreatable human neurodegenerative diseases.